當(dāng)全球投資者將大部分關(guān)注目光放在ADC、GLP-1藥物之際，今年核藥異軍突起市場熱點不斷，或?qū)⒊蔀橛忠粋€“黃金”賽道。
近日，跨國醫(yī)藥巨頭百時美施貴寶（BMS）宣布，其與生物技術(shù)公司RayzeBio, Inc.達成最終并購協(xié)議。協(xié)議顯示，BMS將以每股62.50美元的價格收購RayzeBio，交易總價值約41億美元。截至發(fā)稿，在納斯達克上市的RayzeBio股價翻倍，現(xiàn)報每股61.35美元，較上周五的收盤價上漲逾100%。
今年在跨國藥企中加碼布局核藥領(lǐng)域的不止BMS一家。今年10月，禮來就宣布用14億美元、溢價68%收購了Point Biopharma加入核藥市場爭奪。不過，該交易卻在近日不受市場待見，這也是由于Point Biopharma發(fā)布了177Lu-PNT2002臨床Ⅲ期研究到達主要終點，該結(jié)果盡管基本滿足了禮來的預(yù)期，但是卻不符合市場的期待。
除了BMS、禮來，還有諾華、拜耳等巨頭也在不斷加碼押注核藥。在不少分析師看來，與諾華的Pluvicto相比，PNT2002的結(jié)果令人失望。當(dāng)前，諾華的兩款明星產(chǎn)品Lutathera和Pluvicto，掀起業(yè)界放射性偶聯(lián)藥物（RDC）的研發(fā)熱潮。
再看國內(nèi)市場，核藥市場也競爭焦灼。目前，先通醫(yī)藥旗下產(chǎn)品歐韋寧?氟[18F]貝他苯注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)首個獲批用于AD診斷的Aβ-PET顯像劑。這是公司首個獲批的核藥品種；而由瑞迪奧自主研發(fā)的新型特異性SPECT/CT腫瘤顯像劑99mTc-3PRGD2（锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環(huán)RGD肽注射液）是我國核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域第一個自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，也是國際上第一個用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑，正在加速進入中國市場；恒瑞醫(yī)藥核藥產(chǎn)品也迎來了關(guān)鍵進展，镥氧奧曲肽注射液獲批臨床。
據(jù)德邦醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示：2020年國內(nèi)核藥市場規(guī)模約為13億美元，2017-2020年復(fù)合增速為9.9%，預(yù)計2022-2026 年間以10.7%的增速穩(wěn)定增長，2026年市場有望接近24億美元。
核藥的應(yīng)用前景日益受到關(guān)注，吸引多方資本入局，核藥市場展現(xiàn)出勃勃生機。核藥賽道為何如此火熱？風(fēng)口之下，還面臨著哪些挑戰(zhàn)？
“核”以治??？
提到“核”，人們通常將其與戰(zhàn)爭、環(huán)境污染相聯(lián)系。而核藥，作為一種新型醫(yī)學(xué)診療手段，給癌癥患者群體帶來了巨大希望。
核藥又稱為放射性藥物，是指利用放射性核素制成的藥物。對核藥的探索始于居里夫人對鐳的研究，1946年，生物物理學(xué)家約翰·勞什敏和他的團隊首次成功將放射性物質(zhì)注入患者體內(nèi)進行腫瘤治療，5年后，雅培推出了首款商業(yè)放射性藥物I131人體血清蛋白（RISA），成為核藥被應(yīng)用于醫(yī)療市場的標(biāo)志性事件。時至今日，核醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為人類疾病領(lǐng)域診療中不可或缺的幫手。
根據(jù)藥物臨床用途，核藥可分為診斷用核藥與治療用核藥。診斷用核藥是指用于獲得體內(nèi)靶器官或病變組織的影像或功能參數(shù)，進行診斷的一類體內(nèi)放射性藥物；治療用核藥是將具有細胞毒性水平的放射性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射性同位素輻射的射線產(chǎn)生局部電離輻射生物效應(yīng)，對病變組織或細胞產(chǎn)生殺傷作用。
核藥具有多重優(yōu)勢，除了精準(zhǔn)定量給藥、內(nèi)放外放結(jié)合等特點外，還具備獨特的“診療一體化”特點和優(yōu)勢，即診斷性放射性藥物分子影像能夠顯示病灶，病灶也能夠靶向攝取標(biāo)記的治療性放射性藥物，通過核素內(nèi)照射治療已發(fā)現(xiàn)的病灶，實現(xiàn)個體化診斷與治療。
Global Data報告顯示，今年核藥賽道的風(fēng)投金額為4.08億美元，相較于2017年的6300萬美元，增長了550%。核藥賽道異軍突起并非偶然，與其在腫瘤診療領(lǐng)域的不可替代性密切相關(guān)。近年來無論是診斷用還是治療用核藥的需求與用量都在攀升，根據(jù)全球癌癥觀察站2020數(shù)據(jù)庫，全球每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬。
可見，核藥市場背后是巨大未被滿足的治療需求。而除了患者需求以外，推動核藥賽道藥物開發(fā)不斷升溫的，也是如今最受關(guān)注的創(chuàng)新要數(shù)靶向核藥，即放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟報道介紹，RDC和近期“內(nèi)卷”不斷的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）類似，同屬偶聯(lián)藥物，由靶向配體、連接臂、螯合物和核素構(gòu)成。利用抗體、抗體片段、小分子或多肽介導(dǎo)特異性靶向作用，將放射性核素遞送至靶標(biāo)位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于腫瘤部位，破壞癌細胞DNA的單鏈或雙鏈，使細胞停止生長，從而消滅癌細胞。在高效精準(zhǔn)治療的同時降低對其他組織造成的損傷。對于腫瘤晚期患者，尤其是存在多處轉(zhuǎn)移的患者，RDC藥物提供了新的治療選擇。
“以往，核藥主要被應(yīng)用于顯像診斷，治療性核藥因受限于上游核素產(chǎn)能及較為嚴(yán)格的審批流程和使用條件，在整個核藥市場占比較低?！鄙鲜龇治鰩熣f。
根據(jù)BBC Research 數(shù)據(jù)，截至2020年，全球核藥市場規(guī)模約為93億美元，其中83.4%的份額為診斷藥物，規(guī)模超過77億美元。而RDC最大優(yōu)點在于可以僅改變核素部分，實現(xiàn)診療一體化，這也是目前市場趨勢所在。
近年來隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，RDC藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)勢日益凸顯。2016年至今，美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了九款RDC藥物，涉及六個新分子實體。另外，諾華兩款放射性重磅藥物L(fēng)utathera和Pluvicto表現(xiàn)最為突出，這兩款藥物在2022年的銷售額分別達到了4.71億美元和2.71億美元，可見RDC藥物所蘊含的巨大市場潛力和發(fā)展前景。
壁壘高筑
核素的放射性和半衰期，注定了核藥的開發(fā)與市場布局與一般藥物不同，核藥領(lǐng)域有著進入壁壘高、行業(yè)集中度高的特點。
一方面，由于原料特殊，核藥的生產(chǎn)、研發(fā)和經(jīng)營，均受到國內(nèi)不同政策監(jiān)管，復(fù)雜與嚴(yán)格程度均遠高于普通藥品。另一方面，放射性核素不僅僅有放射性，同時還有區(qū)別于其他藥物的特定半衰期、輻射自分解及不穩(wěn)定性等特性，使得其對于物流配送有著極高的要求。
近日，弗若斯特沙利文發(fā)布《中國放射性藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展藍皮書》（以下簡稱《藍皮書》），中國核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈仍有痛點待解。具體包括三方面：
一是，核素原料供應(yīng)依賴進口。中國自主生產(chǎn)核素較少、產(chǎn)量較為受限，臨床最常用的放射性核素包括[99mTc]依賴進口，自主生產(chǎn)的[131I]以及[177Lu]僅能滿足較少部分臨床需求，一旦國際市場出現(xiàn)供給局面緊張，中國放射性藥物將面臨少藥困局。
二是，中國核醫(yī)學(xué)專業(yè)人員數(shù)量不足。在中國，醫(yī)療機構(gòu)開展核素治療工作需要取得《放射性工作診療許可證》《放射性藥物使用許可證》和《輻射安全許可證》，相關(guān)工作人員要取得專業(yè)資質(zhì)、執(zhí)業(yè)許可并通過從事核醫(yī)學(xué)工作的相關(guān)培訓(xùn)才能上崗。而數(shù)據(jù)顯示，截至2019年，我國共有12500人從事核醫(yī)學(xué)相關(guān)工作，其中醫(yī)生5400人、技師3700人、護士2600人，而放射化學(xué)人員僅210人，核醫(yī)學(xué)專業(yè)人員嚴(yán)重不足。全國能夠開展核醫(yī)學(xué)診療工作的科室為1148個，擁有核素治療病房的醫(yī)院約340個，開展核素治療工作的醫(yī)院736個，遠遠不能滿足患者的醫(yī)療需求。
三是，核醫(yī)學(xué)診療意識缺乏。一些地方管理部門對核醫(yī)學(xué)工作場所防護實施過高標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管，造成了核醫(yī)學(xué)科建設(shè)成本居高不下、防護材料過度使用等問題，醫(yī)務(wù)人員和公眾“談核色變”。亟需科學(xué)正確的宣傳，降低恐懼心理，推動診療。
我國核藥起步較晚，沙利文數(shù)據(jù)顯示，我國放射性藥物年復(fù)合增速僅次于生物藥，預(yù)計未來5年我國放射性藥物行業(yè)市場規(guī)模年復(fù)合增長率將達到21.4%，于2023年達到78.1億元，是2018年的2.63倍。然而在全球市場中，中國市場占比僅為6%，北美市場達到40%。與發(fā)達國家相比，我國放射性藥物使用率仍然較低，市場空間十分可觀。
藍皮書也指出，當(dāng)前中國核藥研發(fā)缺乏自主原創(chuàng)性、進展緩慢、靶點同質(zhì)化嚴(yán)重等問題。近幾年，已上市放射性藥物大多數(shù)為仿制藥，拜耳的氯化鐳[223Ra]、遠大醫(yī)藥引進的釔[90Y]樹脂微球均為進口藥物。今年9月，先通醫(yī)藥獲批上市的氟[18F]貝他苯注射液，雖是國內(nèi)首個獲批用于AD診斷的Aβ-PET顯像劑，但在歐美等地已廣泛應(yīng)用多年。
在一眾仿制藥當(dāng)中，此次藍皮書中重點介紹的核藥企業(yè)之一——瑞迪奧表現(xiàn)突出。瑞迪奧自主研發(fā)的新型特異性SPECT/CT腫瘤顯像劑99mTc-3PRGD2（锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環(huán)RGD肽注射液），是我國核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域第一個自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，也是國際上第一個用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑，改變了核醫(yī)學(xué)SPECT/CT影像技術(shù)不能用于腫瘤診斷、分期和療效評價的技術(shù)現(xiàn)狀。
有藥企高管在分析我國核藥原創(chuàng)困境時對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，目前我國存在核素依賴進口、靶點發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)研究能力較弱等“卡脖子”難題。在產(chǎn)業(yè)進入快速發(fā)展階段的同時，也不可避免出現(xiàn)了一定的管線同質(zhì)化現(xiàn)象?！爸袊怂幍膭?chuàng)新突破，既要完善基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，也要加強人才培養(yǎng)與基礎(chǔ)研究合作，進而避免賽道過熱帶來的同質(zhì)化競爭及專利風(fēng)險。也正因此，像瑞迪奧這樣的自主創(chuàng)新難能可貴。”
迎政策紅利
政策的出臺，或為國內(nèi)核藥發(fā)展按下了加速鍵。
2021年，由國家原子能機構(gòu)聯(lián)合科技部、公安部、生態(tài)環(huán)境部、國家藥品監(jiān)督管理局等部門聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》中提出，要建立穩(wěn)定自主的醫(yī)用同位素供給保障體系。這些政策和舉措極大地推動了核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，有效加速放射性藥物的研發(fā)和推動。在密集出臺的政策中，核醫(yī)學(xué)審批流程也在不斷優(yōu)化，政策環(huán)境的改善將推動核醫(yī)學(xué)相關(guān)診療產(chǎn)品的上市，推動放射性藥物市場規(guī)模進一步擴大。
目前，截至2023年10月6日，中國已有45種放射性藥品獲批上市，全球已上市放射性新藥品種達到68款，全球范圍內(nèi)創(chuàng)新性放射性藥物的研發(fā)管線達到了340種。沙利文數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前國內(nèi)有75條在研管線，海外近7000條管線進入臨床，創(chuàng)新核藥研發(fā)開始進入高產(chǎn)期。不僅僅是用于癌癥治療，放射性藥物的臨床應(yīng)用范圍也在不斷擴大，包括心腦血管、白血病、內(nèi)分泌、甲狀腺等疾病。
產(chǎn)品以外，融資端也在同步發(fā)力。過去兩年對于生物醫(yī)藥行業(yè)無疑是寒冬。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，2022創(chuàng)新藥I級市場融資額為393億元，同比下降36%。二級市場上，港股和A股醫(yī)藥IPO的總募資規(guī)模也從2021年的789億港元和893億元驟減至93億港元和783億元。同時，醫(yī)藥生物上市公司的市值持續(xù)下滑，新股上市后破發(fā)現(xiàn)象頻繁出現(xiàn)。
然而，對于核藥市場來說，近幾年卻在投融資、新產(chǎn)品、商業(yè)合作方面空前活躍。根據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)，今年上半年核藥企業(yè)的全球融資總額為30.47億元。今年第三季度，核藥企業(yè)在一級市場的融資表現(xiàn)持續(xù)亮眼，全球融資總額達到44.48億元。另據(jù)沙利文數(shù)據(jù)，中國核藥市場規(guī)模已經(jīng)從2017年的22億人民幣增至2021年的30億人民幣，預(yù)計2030年市場規(guī)模將達到260億人民幣，2025年到2030年的復(fù)合年增長率將達到22.7%。
根據(jù)研究機構(gòu)數(shù)據(jù)，今年上半年核藥企業(yè)的全球融資總額為30.47億元。第三季度，核藥企業(yè)在一級市場的融資表現(xiàn)持續(xù)亮眼，全球融資總額達到44.48億元。另據(jù)沙利文數(shù)據(jù)，中國核藥市場規(guī)模已經(jīng)從2017年的22億人民幣增至2021年的30億人民幣，預(yù)計2030年市場規(guī)模將達到260億人民幣，2025年到2030年的復(fù)合年增長率將達到22.7%。
從數(shù)據(jù)不難看出，疊加全球經(jīng)濟周期下行、地緣政治、美元加息和國內(nèi)醫(yī)保政策等影響，近幾年創(chuàng)新藥領(lǐng)域的融資數(shù)量和融資數(shù)額有下降趨勢，但是放射性藥物領(lǐng)域的投融資并購卻如火如荼，很多跨國企業(yè)進行市場并購活動，諾華Lutathera、Pluvicto的成功上市及出色的臨床數(shù)據(jù)已被視為近年來治療性核藥發(fā)展的重要里程碑，激發(fā)國內(nèi)RDC賽道熱情。
過去，中國同輻和東誠藥業(yè)是中國核藥領(lǐng)域當(dāng)之無愧的巨頭，呈現(xiàn)出雙寡頭競爭格局。如今，一些新鮮血液也涌入其中，恒瑞醫(yī)藥、遠大醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、瑞迪奧、輻聯(lián)醫(yī)藥、核欣醫(yī)藥等近20家藥企加速布局核藥，獲得資本市場青睞。
沙利文數(shù)據(jù)進一步顯示，2022年中國放射性藥物融資金額已接近9億；艾博茲醫(yī)藥于2021年底完成7500萬美元融資；輻聯(lián)科技在研管線融資總金額也達到了4700萬美元；自主研發(fā)中國核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域首個1類創(chuàng)新藥的瑞迪奧獲得了百洋醫(yī)藥集團的戰(zhàn)略投資，同時，二者還攜手布局高靈敏度核醫(yī)學(xué)SPECT以及核醫(yī)學(xué)分子探針等核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)領(lǐng)域；通瑞生物醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)基地項目計劃總投資額達到30億；2023年7月，先通醫(yī)藥E輪融資金額超11億元人民幣，創(chuàng)下了今年醫(yī)藥融資之最。
如此也意味著，風(fēng)口之下，機遇與風(fēng)險并存。而資本的不斷加碼與選手的成績斐然正在形成一個不斷向上的良性循環(huán)，核藥，正在走出下一個ADC的風(fēng)采。
（記者 季媛媛）
來源：21世紀(jì)經(jīng)濟報道
責(zé)任編輯：林紅
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